Giotrif: pokyny, cena a recenze pacientů a lékařů

Lipoma

Giotrif je lék předepsaný k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic, který je diagnostikován u 80% pacientů s rakovinou dolních cest dýchacích. Nemoc je obvykle detekována pozdě, kdy hlavním úkolem lékaře není vyléčit patologii, ale zmírnit její hlavní příznaky.

Giotrif se stal prvním lékem, který významně zvýšil celkové střední přežití pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic po dobu delší než jeden rok ve srovnání se standardními protokoly chemoterapie..

Lék je zástupcem nejnovější generace inhibitorů tyrosinkinázy (TKI), která je vhodná k léčbě pacientů s relapsem nebo rezistencí na léky první generace TKI..

  • Indikace
  • Kontraindikace
  • Způsob podání a dávkování
  • Vedlejší efekty
  • Interakce
  • speciální instrukce
  • Analogy
  • Cena a kde koupit
  • Jak rozlišovat falešné

Na základě farmakologických charakteristik je vhodné předepsat léčivo pro mutace v genu EGFR, které jsou lokalizovány v exonech kódujících doménu tyrosinkinázy receptoru. Takové změny jsou velmi rozmanité, ale nejběžnější jsou delece v exonu 19 a patologie L858R v exonu 21. Takové mutace představují asi 45% případů maligního nemalobuněčného plicního onemocnění. Tyto mutace slouží jako indikace pro jmenování Giotrif.

Přední odborníci v oblasti onkologie doporučují užívat drogu jako léčbu první linie bez ohledu na režim chemoterapie. V případě potřeby je možné současné ošetření.

Výrobce

Výrobce léčiv je jednou z největších farmaceutických společností na světě Boehringer Ingelheim, Německo. Společnost byla založena v roce 1885 a vyrábí mnoho generických a originálních léků. Afatinib (INN léčiva) vyrábí společnost Boehringer Ingelheim pod obchodními názvy Giotrif a Gilotrif. Mezi těmito léky nejsou žádné rozdíly ve složení, jsou však prodávány na farmaceutických trzích v různých zemích..

Návod k použití

Použití léku je možné pouze podle pokynů lékaře po přesné diagnóze a eliminaci kontraindikací. Informace obsažené v návodu k použití by pacient neměl vnímat jako vodítko k jednání. Přesný léčebný režim může stanovit pouze lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s NSCLC.

Dávková forma

K dispozici ve formě potahovaných tablet obsahujících různé koncentrace terapeuticky účinné látky.

Popis a složení

Hlavní účinnou látkou léčiva je afatinib v dávce 20, 30, 40, 50 mg, což vám umožňuje zvolit přesný terapeutický režim pro všechny kategorie pacientů. Každý z nich je označen T s číslem odpovídajícím koncentraci afatinibu. Na druhé straně vyrytá ochranná známka společnosti Boehringer Ingelheim.

Tablety se liší odstínem pláště fólie:

  • 20 mg - světle žlutá;
  • 30 mg - modrá;
  • 40 mg - světle modrá;
  • 50 mg - tmavě modrá.

Složení tabletové hmoty dále zahrnuje pomocné složky, které nemají terapeutickou aktivitu: laktózu, celulózu, krospovidon, sloučeniny křemíku a hořčíku. Plášť pilulky obsahuje barviva, hypromelózu, makrogol 400, mastek a polysorbát.

Farmakologická skupina

Giotrif patří k protinádorovým léčivům ze skupiny inhibitorů proteinových tyrosinkináz.

Farmakodynamika

Hlavní účinná složka přípravku Gyotrif má schopnost selektivně a nevratně inhibovat působení proteinové tyrosinkinázy receptorů epidermálního růstového faktoru z rodiny ErbB, které mají klíčový význam u mutací maligních tkání.

Podle klinických studií je Giotrif nejaktivnější proti rakovině plic způsobené mutacemi v určitých exonech EGFR (zejména L858R nebo Del 19). Současně je léčba účinná také u nádorů rezistentních na použití ITC první generace (zejména erlotinib a gefitinib).

Farmakokinetika

Vstřebávání. Afatinib je téměř úplně absorbován z trávicího traktu. Maximální koncentrace byly zaznamenány do 2–5 hodin po užití pilulky. Farmakokinetické parametry léčiva závisí na jídle, proto by měl být lék pít přísně na prázdný žaludek. Hladiny afatinibu se zvyšují úměrně dávce.

Šíření. Podle experimentů in vitro překračuje úroveň vazby na proteiny 90%.

Biotransformace. Metabolické dráhy afatinibu nejsou spolehlivě známy. Podle odborníků dochází k biochemickým transformacím látky, když se váže na plazmatické proteiny.

Odstranění. Hlavní množství léčiva se vylučuje fekálními látkami (až 85%). Pouze 4% se vylučují močovými cestami. Navíc je asi 90% vyloučeno v původní podobě. Poločas dosahuje 37–38 hodin. Stabilní sérové ​​koncentrace jsou zaznamenány 1–1,5 týdne po zahájení léčby. Pokud léčba trvá šest měsíců nebo déle, poločas se mění do 14 dnů..

Farmakokinetické parametry u vybraných skupin pacientů. Množství afatinibu vylučovaného močí nepřesahuje 5%. Proto je v případě poškození ledvin (bez ohledu na závažnost) léčba předepsána podle standardního schématu. Ale s clearance kreatininu 29 ml / min. a méně nutné je neustálé laboratorní monitorování funkční aktivity močových cest. Pacienti s clearance kreatininu nižší než 15 ml / min nebyli zapojeni do klinických experimentů, které vyžadovaly dialýzu.

Hlavní cestou vylučování afatinibu je hepatobiliární trakt. Farmakologické vlastnosti přípravku Giotrif se však u pacientů se zdravými játry as mírnými lézemi orgánů významně nelišily. S opatrností je přípravek předepsán pro onemocnění jater střední závažnosti. Farmakokinetika léčiva pro závažné orgánové patologie nebyla studována, proto je použití léčiva v takových případech kontraindikováno.

Bylo zjištěno, že věk (18–85 let) neovlivňuje farmakokinetiku léčiva. U žen se farmakologie účinné látky Giotrif liší, ale ne významně pro potřebu upravit dávkování.

O účinné látce

Afatinib je obsažen v medikaci ve formě dimaleátu. Mezinárodní nechráněný název - Afatinib, latinsky - afatinibum. Navenek je to nažloutlý nebo nahnědlý prášek, rozpustný ve vodě, hygroskopický. Empirický vzorec je C32H33ClFN5O11, molekulová hmotnost je 718,1 g / mol. ATX kód - L01XE13.

Indikace pro použití

Léčba je předepsána pacientům s následujícími formami lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic:

  • diagnostikováni mutace EGFR (jako lék první volby nebo v kombinaci s chemoterapeutickými léky);
  • na pozadí obnovení patologického procesu po chemoterapii.

U každého pacienta se léčebný režim, možné kombinace léků vybírají individuálně.

Kontraindikace

Užívání drogy je omezené, pokud:

  • individuální nesnášenlivost afatinibu a pomocných složek (věnujte pozornost přítomnosti laktózy ve složení);
  • těhotenství;
  • během kojení.

Není známo, jak bezpečná je droga pro děti a dospívající do 18 let, stejně jako pro pacienty s onemocněním jater. V takových případech se tedy také vyhne jmenování Giotrifu..

Způsob podání a dávkovací režim

Před zahájením léčby je nutné určit stav mutace EGFR, která přímo ovlivňuje prognózu a vhodnost léčby. Standardní doporučená dávka je 40 mg denně. Tableta se užívá výhradně na prázdný žaludek současně (interval mezi dávkami by měl být 24 ± 1 hodina).

Zvyšování dávky. Při absenci závažných nežádoucích účinků (jsou povoleny komplikace 1 závažnosti) lékař zvažuje zvýšení dávky Giotrifu na 50 mg denně. Odborníci doporučují zahájit léčbu takovým množstvím afatinibu, i když byl pacient dříve léčen léky třídy TKI.

Snížení dávky. Snížení dávky léku je nutné při vývoji nežádoucích účinků 2-4 stupňů závažnosti.

Algoritmus pro výběr terapeutického režimu je v tomto případě následující:

  1. Vývoj nežádoucích účinků 1–2 stupně závažnosti (zatčení nebo rychlé pominutí) - dávka 40 mg denně (při dobrém zdravotním stavu je možné zvýšení na 50 mg denně).
  2. Komplikace o 2 stupních závažnosti (dlouhodobě se jim nezmiňuje), 3 a 4 stupních závažnosti - v léčbě se přestávají, dokud se stav pacienta nezlepší, poté se léčba obnoví, ale předchozí dávka afatinibu se sníží o 10 mg (40, 30, respektive 20 mg).

Použití přípravku Giotrif v dávce nižší než 0,02 g denně je nepraktické.

Souběžné poškození jater. U středně závažného až mírného onemocnění není nutná úprava dávky. Použití přípravku Giotrif u pacientů se závažnými renálními patologiemi je kontraindikováno..

Porucha funkce ledvin. Lék je předepsán ve standardní dávce.

Pacienti se souběžnými patologiemi ledvin a jater vyžadují neustálé laboratorní monitorování vitálních funkcí.

Přeskočit dávku. Pokud dávku z nějakého důvodu vynecháte, užijte pilulku co nejdříve. Pokud však do další dávky zbývá 8 hodin nebo méně, pilulka se neužívá a další léčba pokračuje podle stejného schématu. Měli byste však o tom informovat svého lékaře..

Alternativní způsob užívání. Pokud pacient kvůli svému stavu nemůže tabletu spolknout, je možné připravit disperzi. Za tímto účelem rozdrťte pilulku na prášek, vmíchejte půl sklenice vody a okamžitě ji vypijte. Poté se do stejné misky nalije dalších 100 ml vody a také se vypije. Tím je zajištěno, že bude podána plná dávka předepsaná lékařem. Podobně připravte roztok pro infuzi do gastrointestinálního traktu pomocí sondy.

Vedlejší efekty

Během užívání přípravku Giotrif se mohou objevit následující komplikace různé závažnosti:

  • porušení vnímání chuti;
  • zvýšená suchost rohovky, která vyvolává vývoj keratitidy a zvyšuje riziko infekční a neinfekční konjunktivitidy;
  • chronická rýma, často doprovázená krvácením z nosu;
  • poškození dolních dýchacích cest, včetně pneumonitidy a kašle;
  • dušnost;
  • poruchy stolice;
  • tendence k stomatitidě různého původu;
  • dyspeptické příznaky;
  • komplikace ze slinivky břišní;
  • nevolnost, méně často - zvracení;
  • vyrážka, dermatózy různé etiologie;
  • nadměrná suchost pokožky;
  • křehkost nehtové ploténky;
  • kardiovaskulární poruchy;
  • syndrom bolesti v různých strukturách muskuloskeletálního systému;
  • porušení funkční činnosti močových cest;
  • ztráta chuti k jídlu a hubnutí;
  • zvýšená ztráta tekutin, která je doprovázena poklesem hladiny iontů K +;
  • Zvýšení teploty;
  • astenický syndrom.

Změny laboratorních parametrů jaterních funkčních testů naznačujících poruchy jater. Těžké epidermální komplikace jsou extrémně vzácné.

Interakce

S opatrností se přípravek Giotrif používá v kombinaci s:

  • léky, které ovlivňují aktivitu P-gp, které zahrnují některá antivirová, antifungální, antituberkulózní a bylinná léčiva, léky této třídy by se měly užívat po užití tablety Giotrif;
  • léky metabolizované pod vlivem CYP - jaterní enzymy (v hepatocytech je biotransformace vystavena extrémně nízkým koncentracím afatinibu, proto nebyly stanoveny žádné výrazné lékové interakce).

Ale než použijete jakýkoli lék, musíte se poradit s lékařem..

Kompatibilita s alkoholem

Alkoholické nápoje jsou kontraindikovány.

Těhotenství a kojení

V experimentech s účastí zvířat nezpůsobilo použití dávek výrazně převyšujících terapeutické dávky nevratné malformace plodu. Účinek afatinibu na těhotenství u žen však není znám..

Odborníci připouštějí, že účinná látka přípravku Giotrif se vylučuje do mateřského mléka. Kojení by proto mělo být zastaveno.

Plodnost Vliv na reprodukční potenciál je možný při dlouhodobém podávání léku v dávkách, které významně překračují maximální přípustnou míru.

Zvláštní pokyny a bezpečnostní opatření

Hodnocení stavu mutace EGFR. Před zahájením léčby se provádějí příslušné diagnostické testy..

Průjem. S rozvojem takové komplikace je předepsána symptomatická léčba a různé orální (v případě potřeby infúzní) roztoky k doplnění dehydratace. Těžký průjem vyžaduje snížení dávky.

Kožní reakce. Aby se snížilo riziko fotocitlivosti, doporučuje se vyhnout se dlouhodobému pobytu na otevřeném slunci, používat vhodné krémy.

Ženské pohlaví, nízká tělesná hmotnost a současná renální dysfunkce. Při kombinaci výše uvedených faktorů se zvyšuje pravděpodobnost komplikací, což se bere v úvahu při výběru dávky přípravku Giotrif.

Intersticiální plicní onemocnění. Rozvoj těchto patologií vyžaduje okamžité přerušení léčby..

Významná dysfunkce jater. Monitorujte laboratorní parametry jater, pokud je to nutné, ukončete léčbu.

Keratitida. S tendencí k onemocněním orgánů zraku je přípravek Giotrif předepisován s opatrností. Doporučuje se vzdát se nošení kontaktních čoček a pravidelně konzultovat s očním lékařem.

Funkce levé komory srdce. Klinické studie nezjistily významný účinek afatinibu na činnost kardiovaskulárního systému, a to ani ve vysokých dávkách. U rizikových pacientů je však Giotrif předepisován pod kontrolou EKG.

Předávkovat

Pokud je předepsaná dávka významně překročena, existuje vysoká pravděpodobnost poruch trávení a kožních projevů přecitlivělosti. Symptomatická léčba.

Podmínky skladování

Při pokojové teplotě ne více než 3 roky od data výroby.

Ukončení terapie

Léčba pokračuje, dokud není zachován terapeutický účinek nebo se neobjeví závažné nežádoucí účinky..

Analogy

K dnešnímu dni neexistují žádné analogy Giotrifu, které také obsahují afatinib..

Cena a kde koupit

Giotrif je registrován v Rusku, ale v praxi je možné produkt zakoupit v Moskvě a Petrohradu pouze na objednávku ve vzácných lékárnách. V menších městech není lék k dispozici a není možné koupit lék ani po předchozí objednávce.

Giotrif je však téměř vždy v prodeji v evropských zemích. Není možné koupit drogu samostatně bez příslušného předpisu, ale odborníci doporučují objednat si lék od zprostředkovatelů, kteří nakupují pilulky v Německu nebo Polsku, donesou je do Ruské federace a pošlou je dále do kteréhokoli regionu země. Cena balení přípravku Giotrif obsahujícího 28-30 tablet (na základě dávkování) je přibližně 2800 eur. Konečná cena se vypočítá na základě zvoleného způsobu doručení.

Recenze lékařů

Igor Stepanovič Khomyuk, onkolog

Giotrif je lék vhodný k léčbě jedné z nejběžnějších forem rakoviny plic. Pokud dříve bylo v mých silách pouze zmírnit utrpení pacienta, má tento lék šanci skutečně prodloužit život..

Recenze pacientů

Andrey, 53 let

Droga byla předepsána jeho manželce. Když jsem četl recenze, nevěřil jsem, že všechno může být tak účinné. Ale ve skutečnosti půl roku aplikace vykázala dobré výsledky. Hlavní věcí je téměř úplná absence závažných vedlejších účinků..

Jak nekupovat falešné

Při objednávání prostřednictvím spolehlivých zprostředkovatelů přímo z Evropy se riziko nákupu falešných produktů sníží na nulu. Ověřené velké zprostředkovatelské firmy pracují pouze s licencovanými evropskými lékárnami. Proto je hlavní věcí kompetentně přistupovat k výběru prostředníka, informovat se o jeho pověsti na specializovaných fórech. Kontrola lékárny se nejčastěji provádí při užívání léku. Rovněž byste měli zkontrolovat konzistenci čísla šarže a data výroby na obalu tablet a krabičky..

Výsledky klinických hodnocení

Výzkum o prodloužení života pacientů. Bylo zjištěno, že na pozadí užívání afatinibu (jako součásti přípravku Giotrif) byla míra přežití bez progrese onemocnění zvýšena o 61%. U mutace Del 19 je toto číslo více než 30 měsíců, ve srovnání s 19-21 při chemoterapii. Míra odpovědi přesáhla 80% a kontroly patologie bylo dosaženo u 90% pacientů.

Výhoda oproti jiným lékům. Rovněž byly porovnány výsledky používání přípravku Giotrif a ITC první generace. Bylo zjištěno, že nárůst mediánu celkového přežití byl více než 25%.

Léčebný režim

Vlastnosti průběhu onemocněníDoporučený dávkovací režim
Nemalobuněčný karcinom plic (první linie léčby)40 mg denně
Předchozí terapie TKI a / nebo dobrá tolerance Giotrifu v dávce 40 mg denně50 mg denně
Vývoj nežádoucích účinkůDávka se postupně snižuje na 20 mg denně, pokud nedojde k žádnému výsledku, léčba se zruší

Podmínky prodeje v lékárnách

Giotrif je registrován ve více než 60 zemích po celém světě a prodává se na lékařský předpis. Ale v Rusku je droga obtížně dostupná, protože je distribuována podle přísně omezených kvót.

Giotrif (afatinib)

Afatinib pod obchodním názvem Giotrif je v Rusku registrován jako léčivo pro monoterapii lokálně pokročilého karcinomu plic. Giotrif je antineoplastické léčivo, silný, selektivní a nevratný blokátor protein tyrosinkinázy receptorů ErbB (receptory epidermálního růstového faktoru). Používá se při léčbě pacientů v nemocnici Yusupov.

Indikace pro použití

Giotrif je indikován jako monoterapie u pacientů, kteří dosud nedostávali inhibitory tyrosinkinázy k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického nemalobuněčného karcinomu plic s mutací (mutacemi) receptoru epidermálního růstového faktoru EGFR.

Kontraindikace

  • přecitlivělost na afatinib nebo na kteroukoli složku léčiva;
  • těžká jaterní dysfunkce;
  • děti a dospívající do 18 let;
  • těhotenství;
  • období laktace (kojení).

S opatrností: keratitida; ulcerózní keratitida; silná suchost očí; intersticiální plicní onemocnění; porušení ejekční frakce levé komory; souběžné srdeční onemocnění; intolerance galaktózy, syndrom malabsorpce galaktózy / glukózy nebo nedostatek laktázy.

Způsob podání a dávkování

Lék se užívá perorálně, na prázdný žaludek, nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 3 hodiny po jídle. Tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou..

U nemalobuněčného karcinomu plic, jako léčba první linie nebo u pacientů, kteří dosud nedostávali inhibitory proteinové tyrosinkinázy EGFR, je doporučená dávka 40 mg jednou denně.

Léčba by měla pokračovat, dokud onemocnění neustoupí nebo se neobjeví známky nepřijatelné toxicity. Maximální denní dávka ve všech klinických případech je 50 mg. Léčebný režim by měl vypracovat ošetřující lékař, požádat o radu onkologickou kliniku nemocnice Yusupov.

AFATINIB (AFATINIB)

farmaceutický účinek

Antineoplastické činidlo, selektivní inhibitor protein tyrosinkinázy. Afatinib je silný a nevratný blokátor proteinových tyrosinkinázových receptorů rodiny ErbB (receptory epidermálního růstového faktoru). Afatinib se kovalentně váže a nevratně blokuje signalizaci ze všech homo- a heterodimerů tvořených rodinou ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4).

V předklinických studiích na modelech nádorů vytvořených dysregulací systému ErbB afatinib, používaný jako jediný prostředek, účinně blokuje receptory ErbB a vede k inhibici růstu nádoru nebo k jeho regresi. Modely nemalobuněčného karcinomu plic způsobené mutacemi EGFR (L858R nebo Del 19) jsou zvláště citlivé na léčbu afatinibem. Afatinib si zachovává významnou protinádorovou aktivitu in vitro na nemalobuněčných buněčných liniích rakoviny plic a in vivo na nádorových modelech (xenograftové modely nebo transgenní modely), které jsou indukovány mutantními izoformami EGFR (např. T790M) se známou rezistencí na reverzibilní inhibitory EGFR, jako je EGFR. a gefitinib.

Farmakokinetika

Po perorálním podání bylo dosaženo C max afatinibu po přibližně 2 až 5 hodinách.V rozmezí dávek od 20 mg do 50 mg se proporcionálně zvýšila průměrná Cmax a AUCo-.. Užívání léku s jídlem vedlo k významnému snížení expozice afatinibu v krvi o přibližně 50% (C max) a 39% (AUCo-∞) ve srovnání s hladováním. Bylo zjištěno, že v případě konzumace jídla 3 hodiny před užitím přípravku Giotrif ® nebo 1 hodinu po užití léku se hodnoty AUC v rovnovážném stavu během období příjmu snížily v průměru o 26%.

Vazba afatinibu na proteiny lidské plazmy in vitro je přibližně 95%. Css afatinibu v plazmě je dosaženo do 8 dnů po opakovaném použití afatinibu.

Enzymem katalyzované metabolické reakce hrají v metabolismu afatinibu in vivo podružnou roli. Hlavní cirkulující metabolity afatinibu jsou produkty kovalentní vazby s bílkovinami.

Konečný T 1/2 - 37 hodin, vylučuje se stolicí - 85,4% a močí - 4,3%. Nezměněný afatinib byl 88%.

Indikace účinné látky AFATINIB

Otevřete seznam kódů ICD-10
Kód ICD-10Indikace
C34Maligní novotvar průdušek a plic

Dávkovací režim

Doporučená dávka je 40 mg jednou denně. Maximální denní dávka ve všech klinických případech je 50 mg.

Léčba pokračuje, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k rozvoji příznaků nepřijatelné toxicity.

Vedlejší účinek

Z nervového systému: často - porušení citlivosti na chuť.

Ze strany zrakového orgánu: často - konjunktivitida, suché oči; zřídka - keratitida.

Z dýchacího systému: velmi často - krvácení z nosu; často - výtok z nosu; zřídka - intersticiální plicní onemocnění; dušnost, kašel, pneumonitida, nouzový syndrom.

Z trávicího systému: velmi často - průjem, stomatitida; často - cheilitida, dyspepsie: nevolnost, zvracení, zácpa.

Z hepatobiliárního systému: často - zvýšení aktivity ALT, AST; zvýšená koncentrace celkového bilirubinu, cytolytická hepatitida, selhání jater; případně - zvýšená aktivita ALP.

Ze strany kůže a podkožních tkání: velmi často - vyrážka, aknéformní dermatitida, svědění, suchá kůže; často - palmárně-plantární syndrom (erytrodysestézie); změny nehtů.

Na straně kardiovaskulárního systému: srdeční selhání.

Z muskuloskeletálního systému: často - svalové křeče; bolesti zad.

Z močového systému: často - porucha funkce ledvin, selhání ledvin.

Ze strany metabolismu: velmi často - snížená chuť k jídlu; často - dehydratace, hypokalémie, úbytek hmotnosti.

Z hematopoetického systému: možná - anémie, neutropenie.

Infekce a invaze: velmi často - paronychie; často - cystitida.

Obecné reakce: často - horečka; únava.

Kontraindikace pro použití

Těžké jaterní dysfunkce, děti a dospívající do 18 let, těhotenství, kojení, přecitlivělost na afatinib.

Aplikace během těhotenství a kojení

speciální instrukce

Afatinib by měl být používán s opatrností u následujících onemocnění a stavů: keratitida; ulcerózní keratitida; silná suchost očí; intersticiální plicní onemocnění; porušení ejekční frakce levé komory; souběžné srdeční onemocnění.

K hodnocení stavu mutace EGFR u pacienta je důležité použít osvědčenou a spolehlivou metodu, aby se zabránilo falešně negativním nebo falešně pozitivním výsledkům..

Preventivní léčba průjmu je nezbytná, zejména v prvních 6 týdnech léčby, kdy se objeví první příznaky. Léčba spočívá v doplnění úbytku vody tělem a současném použití antidiarrheálních látek (loperamid), jejichž dávka by měla být v případě potřeby zvýšena na maximální doporučenou hodnotu. Pacienti by měli mít k dispozici léky proti průjmu, aby léčba mohla začít při prvních známkách průjmu a pokračovala, dokud po dobu 12 hodin nedojde k uvolnění stolice.Pacienti s těžkým průjmem mohou vyžadovat přerušení léčby, snížení dávky nebo přerušení léčby. Pokud dojde k dehydrataci, může být nutné intravenózní podání elektrolytů a tekutin.

Pacientům, kteří jsou nuceni vystavovat se slunečnímu záření, se doporučuje nosit sluneční ochranný oděv a / nebo používat krémy na opalování. Včasný zásah pro dermatologické reakce (např. Změkčovadla, antibiotika) může umožnit pokračování léčby.

Pacienti s prodlouženými nebo závažnými kožními reakcemi mohou také vyžadovat dočasné přerušení léčby, snížení dávky, další terapeutický zásah a konzultaci s odborníkem se zkušenostmi s léčením těchto dermatologických reakcí. Pokud se u pacienta objeví silná bulózní vyrážka, puchýře nebo exfoliativní změny, měla by být léčba přerušena nebo ukončena.

U žen, u pacientů s nižší tělesnou hmotností a současným poškozením ledvin, může být zvýšeno riziko vzniku nežádoucích účinků, jako je průjem, vyrážka / akné a stomatitida. Za přítomnosti těchto rizikových faktorů se doporučuje pečlivější sledování stavu pacienta..

Všichni pacienti s akutním nástupem a / nebo nevysvětlitelným zhoršením plicních příznaků (dušnost, kašel, horečka) by měli být pečlivě vyšetřeni, aby se vyloučilo intersticiální plicní onemocnění. Léčba afatinibem by měla být ukončena, dokud nebude tento test dokončen. Pokud je stanovena diagnóza intersticiálního plicního onemocnění, je třeba podávání afatinibu přerušit a v případě potřeby předepsat vhodnou léčbu.

U pacientů se současným onemocněním jater se doporučují pravidelné jaterní funkční testy. Pokud se funkce jater zhorší, může být nutné přerušení léčby. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater by měla být léčba přerušena.

V případě nových nebo zhoršujících se příznaků, jako je zánět očí, slzení očí, fotofobie, rozmazané vidění, bolest očí a / nebo zarudnutí očí, by měl pacient okamžitě konzultovat oftalmologa. Pokud je diagnóza ulcerózní keratitidy potvrzena, měla by být léčba afatinibem přerušena nebo ukončena. Je třeba pečlivě zvážit přínosy a rizika pokračování léčby. Použití kontaktních čoček je také rizikovým faktorem pro keratitidu a vředy na rohovce..

U pacientů s rizikovými faktory pro srdeční onemocnění a onemocnění, která mohou narušit ejekční frakci levé komory, se doporučuje před a během léčby afatinibem vyhodnotit ejekční frakci levé komory. Pokud se během léčby objeví známky / příznaky poškození srdce, je třeba provést monitorování srdce, včetně vyhodnocení ejekční frakce levé komory.

V případech, kdy hodnoty ejekční frakce levé komory klesnou pod spodní hranici normy stanovené v tomto zdravotnickém zařízení, doporučuje se poradit se s kardiologem a zvážit přerušení nebo ukončení léčby afatinibem.

Lékové interakce

Na základě údajů in vitro bylo zjištěno, že afatinib je substrátem pro P-glykoprotein. Změny plazmatických koncentrací jiných substrátů P-glykoproteinu během užívání afatinibu jsou považovány za nepravděpodobné. Klinické údaje naznačují, že současné užívání silných inhibitorů nebo induktorů P-glykoproteinu může ovlivnit účinky afatinibu.

Afatinib lze bezpečně kombinovat s inhibitory P-glykoproteinu (jako je ritonavir) s afatinibem nebo po něm. Pokud se před afatinibem použijí silné inhibitory P-glykoproteinu (včetně například ritonaviru, cyklosporinu, ketokonazolu, itrakonazolu, erythromycinu, verapamilu, chinidinu, takrolimu, nelfinaviru, sachinaviru a amiodaronu), může být expozice afatinibu zvýšena; u těchto kombinací je nutná opatrnost.

Silné induktory P-glykoproteinu (včetně například karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu nebo třezalky tečkované (Hypericum perforatum) mohou snížit AUC afatinibu.

Afatinib

Obsah

  • Strukturní vzorec
  • Latinský název látky Afatinib
  • Farmakologická skupina látky Afatinib
  • Farmakologie
  • Aplikace látky Afatinib
  • Kontraindikace
  • Omezení použití
  • Aplikace během těhotenství a kojení
  • Nežádoucí účinky látky afatinibu
  • Interakce
  • Předávkovat
  • Cesta podání
  • Bezpečnostní opatření pro afatinib
  • Interakce s jinými účinnými látkami
  • Obchodní názvy

Strukturní vzorec

Ruské jméno

Latinský název látky Afatinib

Chemický název

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Afatinib

  • Antineoplastická činidla - inhibitory proteinkináz

Nosologická klasifikace (ICD-10)

Kód CAS

Farmakologie

Farmakodynamika

Afatinib je selektivní a ireverzibilní blokátor proteinových tyrosinkinázových receptorů rodiny ErbB (receptory epidermálního růstového faktoru). Afatinib se váže kovalentně a ireverzibilně blokuje signalizaci ze všech homo- a heterodimerů tvořených rodinou ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 a ErbB4).

V předklinických modelech nádorů vytvořených dysregulací systému ErbB afatinib, používaný jako jediný lék, účinně blokuje receptory ErbB a vede k inhibici růstu nádoru nebo jeho regresi. Modely nemalobuněčného karcinomu plic způsobené mutacemi EGFR (L858R nebo Del19) jsou zvláště citlivé na léčbu afatinibem. Afatinib si zachovává významnou protinádorovou aktivitu in vitro na nemalobuněčných buněčných liniích rakoviny plic a in vivo na nádorových modelech (xenograftové modely nebo transgenní modely), které jsou indukovány mutantními izoformami EGFR (např. T790M) se známou rezistencí na reverzibilní inhibitory EGFR, jako je např. gefitinib.

Farmakokinetika

Absorpce a distribuce. Po použití afatinibu uvnitř Cmax byly zaznamenány po přibližně 2 až 5 hodinách. V rozmezí dávek od 20 do 50 mg byla průměrná Cmax a AUC0 - nekonečno proporcionálně vzrostl. Užívání léku s jídlem vedlo k významnému snížení expozice afatinibu v krvi, přibližně o 50% (Cmax ) a 39% (AUC0 - nekonečno) ve srovnání s užíváním nalačno. Bylo zjištěno, že při konzumaci jídla v intervalu 3 hodiny před nebo 1 hodinu po užití afatinibu byly hodnoty AUCtau, ss (ve stacionárních podmínkách po dobu dávkování) poklesl v průměru o 26%. Po perorálním podání afatinibu ve formě tablet je relativní biologická dostupnost ve srovnání s perorálním roztokem 92% (poměr upravené střední AUC0 - nekonečno).

Spojení afatinibu s plazmatickými proteiny in vitro je u lidí asi 95%.

Metabolismus a vylučování. Enzymem katalyzované metabolické reakce hrají v metabolismu afatinibu in vivo podružnou roli. Hlavní cirkulující metabolity afatinibu jsou produkty kovalentní vazby s bílkovinami.

Po požití roztoku obsahujícího 15 mg afatinibu bylo 85,4% dávky zjištěno orálně ve stolici a 4,3% v moči. Nezměněný afatinib představoval 88% vyloučené dávky. Konec T.1/2 je 37 hodinss plazmy afatinibu je dosaženo do 8 dnů po opakovaném použití.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Stáří. Nebyl stanoven žádný významný vliv věku (rozmezí 28–87 let) na farmakokinetiku afatinibu. U dětí nebyly provedeny žádné zvláštní studie.

Tělesná hmotnost. Ve srovnání s pacientem o hmotnosti 62 kg (průměrná tělesná hmotnost pacientů v celé populaci) byla expozice afatinibu v krevní plazmě (odhadovaná AUCtau, ss) u pacienta s tělesnou hmotností 42 kg se zvyšuje o 26% a u pacienta s tělesnou hmotností 95 kg klesá o 22%.

Podlaha. U žen je koncentrace afatinibu v plazmě (odhadovaná AUCtau, ss korigovaná na tělesnou hmotnost) byla o 15% vyšší než u mužů.

Závod. Mezi různými rasami nebyl statisticky významný rozdíl ve farmakokinetice afatinibu..

Renální dysfunkce. Méně než 5% jedné dávky afatinibu se vylučuje ledvinami. Expozice afatinibu se mírně zvyšuje se snižující se clearance kreatininu. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.

Dysfunkce jater. Afatinib se vylučuje hlavně žlučí a poté stolicí. U pacientů s mírnou (třída A na stupnici Child-Pugh) nebo středně závažnou (třída B na stupnici Child-Pugh) poruchou funkce jater a zdravých jedinců po jednorázové dávce (50 mg) byla expozice afatinibu v krvi podobná. U mírné nebo středně závažné jaterní dysfunkce není nutná změna počáteční dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nebyla farmakokinetika afatinibu studována.

Další charakteristiky / vlastnosti pacienta. Účinek na expozici afatinibu aktivitě LDH, alkalické fosfatázy a celkové koncentrace proteinů, hodnocený dotazníkem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Eastern United Oncology Group), byl klinicky nevýznamný. Historie kouření, konzumace alkoholu nebo jaterních metastáz významně neovlivnila farmakokinetiku afatinibu.

Aplikace látky Afatinib

Afatinib je indikován jako monoterapie u pacientů, kteří dosud nedostávali inhibitory tyrosinkinázy k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického nemalobuněčného karcinomu plic s mutací (mutacemi) receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR).

Kontraindikace

Přecitlivělost na afatinib, těžká dysfunkce jater, děti do 18 let, těhotenství a kojení.

Omezení použití

Keratitida, ulcerózní keratitida, silné suché oči, intersticiální plicní onemocnění, abnormality ejekční frakce levé komory, souběžné srdeční onemocnění, intolerance galaktózy, syndrom malabsorpce galaktózy / glukózy nebo nedostatek laktázy.

Aplikace během těhotenství a kojení

Kategorie akcí FDA - D.

Studie u těhotných žen nebyly provedeny, takže potenciální riziko pro člověka není známo. V preklinických studiích afatinibu při použití dávek, které u samic dosáhly a překročily smrtelné dávky, nebyly pozorovány žádné známky teratogenity. Nežádoucí změny byly pozorovány pouze při použití dávek, které významně převyšovaly toxické. Ženám se zachovanou plodností se doporučuje během léčby zabránit otěhotnění. Během léčby a minimálně 2 týdny po poslední dávce afatinibu je třeba používat odpovídající metody antikoncepce. Pokud se afatinib užívá během těhotenství nebo se těhotenství vyvine během užívání afatinibu, měla by být pacientka poučena o možném riziku pro plod.

Na základě údajů z předklinických studií je penetrace afatinibu do mateřského mléka považována za pravděpodobnou. Nelze vyloučit riziko pro kojence. Pacientky je třeba upozornit, aby během léčby nekojily.

Plodnost Studie plodnosti nebyly u lidí s použitím afatinibu provedeny. Existující předklinické údaje o toxikologii naznačují účinek léčiva na reprodukční orgány v případě vysokých dávek. Proto není možné vyloučit negativní účinek léčby na plodnost u lidí..

Nežádoucí účinky látky afatinibu

Četnost níže uvedených nežádoucích účinků je uvedena v následující klasifikaci: velmi často (> 1/10); často (> 1/100; méně než nebo rovno 1/10); zřídka (> 1/1000; menší nebo rovný 1/100); zřídka (> 1/10 000; méně než nebo rovné 1/1 000); velmi vzácné (menší nebo rovno 1/10 000).

Z nervového systému: často - porušení citlivosti na chuť.

Ze strany zrakového orgánu: často - konjunktivitida, suché oči; zřídka - keratitida.

Z dýchacího systému: velmi často - krvácení z nosu; často - výtok z nosu; zřídka - intersticiální plicní onemocnění; dušnost *, kašel *, pneumonitida *, nouzový syndrom *.

Z trávicího traktu: velmi často - průjem, stomatitida; často - cheilitida, dyspepsie; nevolnost *, zvracení *, zácpa *.

Ze strany hepatobiliárního systému: často - zvýšená aktivita ALT, AST; zvýšená koncentrace celkového bilirubinu *, cytolytická hepatitida *, selhání jater *.

Z kůže a podkožních tkání: velmi často - vyrážka, akné, dermatitida, svědění, suchá kůže; často - palmárně-plantární syndrom (erytrodysestézie); změny nehtů *.

Ze strany CVS: srdeční selhání *.

Z muskuloskeletálního systému a pojivové tkáně: často - svalové křeče; bolesti zad *.

Z ledvin a močových cest: často - porucha funkce ledvin / selhání ledvin.

Infekce a invaze: velmi často - paronychie; často - cystitida.

Poruchy metabolismu a výživy: velmi často - snížená chuť k jídlu; často - dehydratace, hypokalémie.

Celkové poruchy: často - horečka; únava *.

Zjištění výzkumu: často - hubnutí; anémie *, neutropenie *, zvýšená ALP *.

* Nežádoucí účinky byly pozorovány v klinických studiích, ale souvislost s afatinibem nebyla prokázána.

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji popsány jinde v tomto popisu:

- průjem (viz „Bezpečnostní opatření“);

- bulózní a exfoliativní kožní reakce (viz „OPATŘENÍ“);

- intersticiální plicní onemocnění (viz OPATŘENÍ);

- hepatotoxicita (viz „OPATŘENÍ“);

- keratitida (viz „Bezpečnostní opatření“).

Výsledky klinických hodnocení

Vzhledem k tomu, že se klinické studie provádějí za různých podmínek, nemusí se výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v těchto studiích shodovat s výskytem v jiných studiích a v klinických studiích..

Hodnocení bezpečnosti afatinibu na základě údajů od více než 3800 pacientů, včetně 2135 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic.

Řízený výzkum. Níže uvedená data odrážejí výsledky randomizované, multicentrické, otevřené klinické studie (studie 1) u 229 pacientů s EGBR pozitivním nemalobuněčným metastatickým nekvamózním karcinomem plic, kteří nikdy dříve nedostávali inhibitory EGFR tyrosinkinázy. Pacienti dostávali afatinib 40 mg denně, dokud nebyla dokumentována progrese onemocnění nebo intolerance léčby. 111 pacientů dostávalo kombinaci pemetrexed + cisplatina. Průběh léčby zahrnoval použití 500 mg / m2 pemetrexedu a po 30 minutách - 75 mg / m2 cisplatiny každé 3 týdny, maximálně 6 cyklů léčby.

Střední doba užívání byla 11 měsíců u pacientů užívajících afatinib a 3,4 měsíce u pacientů užívajících pemetrexed + cisplatinu. Průměrný věk pacientů účastnících se studie byl 61 let; 61% pacientů ve skupině s afatinibem a 60% pacientů ve skupině s pemetrexedem + cisplatinou bylo mladších 65 let. Ženy tvořily 64% pacientů ve skupině afatinibu a 67% ve skupině pemetrexed + cisplatina. Více než 2/3 pacientů byli asiaté (70% ve skupině s afatinibem a 72% ve skupině s pemetrexedem + cisplatinou).

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 29% pacientů užívajících afatinib. Nejčastěji měli tito pacienti průjem (6,6%), zvracení (4,8%) a také dušnost, únavu a hypokalemii (každý 1,7%). Mezi fatální nežádoucí účinky u pacientů užívajících afatinib ve studii 1 patřila plicní toxicita nebo reakce podobné intersticiální plicní nemoci (1,3%), sepse (0,43%) a pneumonii (0,43%).

Snížení dávky v důsledku nežádoucích účinků bylo nutné u 57% pacientů užívajících afatinib. Nejběžnějšími nežádoucími účinky byly průjem (20%), vyrážka / akné (19%), paronychie (14%) a stomatitida (10%).

U 14% pacientů užívajících afatinib bylo nutné přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků; nejčastějšími důvody pro ukončení léčby byly takové nežádoucí účinky jako průjem (1,3%), reakce podobné intersticiální plicní nemoci (0,9%) a paronychie (0,9%).

Pacienti s poruchou ejekční frakce levé komory (tj. Ejekční frakcí nižší než dolní hranice normálu) byli z klinických studií s použitím afatinibu vyloučeni. Ve studii 1 byla ejekční frakce levé komory hodnocena u všech pacientů při výběru a každých 9 týdnů po zahájení léčby ve skupině s afatinibem a podle potřeby ve skupině s pemetrexedem + cisplatinou..

Komorová dysfunkce (definovaná jako diastolická dysfunkce, dysfunkce levé komory nebo dilatace komor) se vyskytovala častěji u pacientů léčených afatinibem (2,2%; N = 5) ve srovnání s chemoterapií (0,9%; N = 1).

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky jakékoli závažnosti s frekvencí vyšší nebo rovnou 10% u pacientů léčených afatinibem (N = 229) ve studii 1 ve srovnání se skupinou (N = 111) léčenou pemetrexedem + cisplatinou. Data jsou uvedena v procentech, v závorkách - pro závažnost 3 (ve studii 1 byla pozorována jediná nežádoucí reakce 4. závažnosti - stomatitida u pacienta užívajícího afatinib).

Z gastrointestinálního traktu: průjem 96% (15%) a 23% (2%), stomatitida (včetně aftózní stomatitidy, zánětu, eroze a ulcerace ústní sliznice) 71% (9%) a 15% (1%), cheilitida 12% (0%) a 1% (0%).

Poruchy kůže a podkožní tkáně: vyrážka / aknéformní dermatitida (včetně akné, pustulární akné) 90% (16%) a 11% (0%), svědění 21% (0%) a 1% (0%), suchá kůže 31 % (0%) a 2% (0%).

Infekce a invaze: paronychie (včetně infekce nehtů a infekce nehtového lůžka) 58% (11%) a 0% (0%), cystitida 13% (1%) a 5% (0%).

Poruchy metabolismu a výživy: snížená chuť k jídlu 29% (4%) a 55% (4%).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: epistaxe 17% (0%) a 2% (1%), rinorea 11% (0%) a 6% (0%).

Zjištění výzkumu: úbytek hmotnosti 17% (1%) a 14% (1%).

Porušení obecné povahy a v místě vpichu: pyrexie 12% (0%) a 6% (0%).

Ze strany orgánu vidění: konjunktivitida 11% (0%) a 3% (0%).

Níže jsou uvedeny obdobně uvedené laboratorní odchylky, které se vyskytly s frekvencí vyšší nebo rovnou 5% ve studii 1 u pacientů léčených afatinibem (odchylky v závorkách 3-4 stupně závažnosti).

Zvýšené hladiny ALT 11% (2%) a 4% (0%), hypokalémie 11% (4%) a 5% (4%), zvýšené hladiny AST 8% (2%) a 2% (1%).

Interakce

Interakce s induktory / inhibitory P-gp

Na základě údajů in vitro bylo zjištěno, že afatinib je substrát P-gp. Změny plazmatických koncentrací jiných substrátů P-gp během používání afatinibu jsou považovány za nepravděpodobné. Klinické údaje naznačují, že současné užívání silných inhibitorů nebo induktorů P-gp může ovlivnit účinky afatinibu.

Afatinib lze bezpečně kombinovat s inhibitory P-gp (jako je ritonavir) při užívání nebo po užívání afatinibu. Pokud se před afatinibem použijí silné inhibitory P-gp (včetně například ritonaviru, cyklosporinu, ketokonazolu, itrakonazolu, erythromycinu, verapamilu, chinidinu, takrolimu, nelfinaviru, sachinaviru a amiodaronu), může se expozice afatinibu zvýšit; v těchto případech musí být afatinib používán s opatrností.

Silné induktory P-gp (včetně například karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu nebo třezalky tečkované (Hypericum perforatum) mohou snížit expozici afatinibu.

Léčivé dopravní systémy

Údaje in vitro naznačují, že lékové interakce s afatinibem v důsledku inhibice transportních molekul OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OATZ, OCT1, OST2 a OSTZ jsou nepravděpodobné. Studie in vitro prokázaly, že afatinib je substrátem a inhibitorem proteinového transportéru pro rezistenci na rakovinu prsu.

Účinek induktorů a inhibitorů izoenzymu CYP na afatinib

Údaje získané in vitro naznačují, že lékové interakce s afatinibem v důsledku inhibice nebo indukce izoenzymů CYP současně užívanými léky jsou nepravděpodobné. Bylo zjištěno, že u lidí hrají metabolické reakce katalyzované enzymy nevýznamnou roli v metabolismu afatinibu. Přibližně 2% dávky afatinibu byly metabolizovány FM03 a N3-demethylací závislou na CYP3A4, obsah metabolitů byl tak nízký, že jej nebylo možné kvantifikovat.

UDP-glukuronosyltransferáza 1A1

Údaje in vitro naznačují, že lékové interakce s afatinibem v důsledku inhibice UDP-glukuronosyltransferázy 1A1 jsou nepravděpodobné.

Účinek inhibitorů a induktorů P-gp

Perorální podání inhibitoru P-gp (ritonavir 200 mg dvakrát denně) 1 hodinu před použitím afatinibu zvýšilo systémovou expozici afatinibu o 48%. Pokud byl ritonavir užíván současně s afatinibem nebo 6 hodin po afatinibu, nebyla pozorována žádná změna expozice afatinibu. Současné užívání inhibitorů P-gp (včetně, ale bez omezení na ritonavir, cyklosporin, ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, verapamil, chinidin, takrolimus, nelfinavir, sachinavir a amiodaron) s afatinibem může zvýšit expozici afatinibu.

Současné podávání induktoru P-gp (rifampicin 600 mg jednou denně po dobu 7 dnů) snížilo expozici afatinibu o 34%. Současné užívání induktorů P-gp (včetně, ale bez omezení na rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a třezalku tečkovanou) s afatinibem může snížit expozici afatinibu.

Předávkovat

Příznaky V klinických studiích u omezeného počtu pacientů byly studovány dávky 160 mg jednou denně po dobu 3 dnů a 100 mg jednou denně po dobu 2 týdnů. Nežádoucí účinky pozorované při těchto dávkách byly především kožní vyrážky (vyrážka / akné) a gastrointestinální poruchy (hlavně průjem). Užívání afatinibu v dávce 360 ​​mg ve spojení s jinými léky bylo doprovázeno následujícími nežádoucími účinky: nevolnost, zvracení, astenie, závratě, bolesti hlavy, bolesti břicha a zvýšení hladin amylázy (překročení VGN více než 1,5krát).

Léčba. V případě předávkování neexistuje žádné specifické antidotum. V případě podezření na předávkování je nutné přerušit podávání afatinibu a provádět symptomatickou léčbu. Pokud je to indikováno, neabsorbovaný afatinib lze odstranit výplachem žaludku nebo vyvoláním zvracení.

Předávkování bylo pozorováno u dvou zdravých dospívajících, z nichž každý užil 360 mg afatinibu (jako součást kombinované léčby) a projevilo se nauzeou, zvracením, astenií, závratěmi, bolestmi hlavy, bolestmi břicha a zvýšením hladin amylázy (méně než 1,5krát od spodní normální limity). Oba pacienti se uzdravili.

Cesta podání

Bezpečnostní opatření pro afatinib

Hodnocení stavu mutace EGFR. K hodnocení stavu mutace EGFR u pacienta je důležité použít osvědčenou a spolehlivou metodu, aby se zabránilo falešně negativním nebo falešně pozitivním výsledkům..

Průjem. Preventivní léčba průjmu je důležitá, zejména v prvních 6 týdnech léčby, kdy se objeví první příznaky. Léčba spočívá v doplnění ztráty vody tělem a současném užívání antidiarrheálních léků (loperamid), jejichž dávka by měla být v případě potřeby zvýšena na maximum doporučené.

Pacienti by měli mít k dispozici léky proti průjmu, aby léčba mohla začít při prvních známkách průjmu a pokračovala, dokud po dobu 12 hodin nedojde k uvolnění stolice.Pacienti s těžkým průjmem mohou vyžadovat přerušení léčby, snížení dávky nebo přerušení léčby. Pokud dojde k dehydrataci, může být nutné intravenózní podání elektrolytů a tekutin.

Kožní reakce. Pacientům, kteří jsou nuceni vystavovat se slunečnímu záření, se doporučuje nosit sluneční ochranný oděv a / nebo používat krémy na opalování. Včasný zásah pro dermatologické reakce (např. Změkčovadla, antibiotika) může umožnit pokračování léčby.

Pacienti s prodlouženými nebo závažnými kožními reakcemi mohou také vyžadovat dočasné přerušení léčby, snížení dávky, další terapeutický zásah a konzultaci s odborníkem se zkušenostmi s léčením těchto dermatologických reakcí. Pokud se u pacienta objeví silná bulózní vyrážka, puchýře nebo exfoliativní změny, měla by být léčba afatinibem přerušena nebo ukončena.

Ženské pohlaví, nízká tělesná hmotnost a současná renální dysfunkce. U žen, pacientů s nižší tělesnou hmotností a současným poškozením ledvin může být zvýšeno riziko vzniku nežádoucích účinků, jako je průjem, vyrážka / akné a stomatitida. Za přítomnosti těchto rizikových faktorů se doporučuje pečlivější sledování stavu pacienta..

Intersticiální plicní nemoc (IBD). U pacientů s IBD v anamnéze nebyly provedeny žádné studie. Všichni pacienti s akutním nástupem a / nebo nevysvětlitelným zhoršením plicních příznaků (dušnost, kašel, horečka) by měli být pečlivě vyšetřeni, aby se vyloučila IPD. Léčba afatinibem by měla být ukončena, dokud nebude tento test dokončen. Pokud je stanovena diagnóza IBD, léčba afatinibem by měla být ukončena. V případě potřeby by měla být předepsána vhodná léčba.

Významná dysfunkce jater. U pacientů se současným onemocněním jater se doporučují pravidelné jaterní funkční testy. Pokud se funkce jater zhorší, může být nutné léčbu afatinibem přerušit. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater by měla být léčba afatinibem ukončena.

Keratitida. V případě nových nebo zhoršujících se příznaků, jako je zánět očí, slzení očí, fotofobie, rozmazané vidění, bolest očí a / nebo zarudnutí očí, by měl pacient okamžitě konzultovat oftalmologa. Pokud je diagnóza ulcerózní keratitidy potvrzena, měla by být léčba afatinibem přerušena nebo ukončena. Je třeba pečlivě zvážit přínosy a rizika pokračování léčby. Afatinib by měl být používán s opatrností u pacientů s keratitidou, ulcerózní keratitidou nebo silně suchými očima. Použití kontaktních čoček je také rizikovým faktorem pro keratitidu a vředy na rohovce..

Funkce levé komory srdce. Inhibice receptoru HER2 může vést k dysfunkci levé komory. V denní dávce 50 mg po jednorázovém a opakovaném použití u pacientů s rekurentními nebo refrakterními solidními tumory nezpůsobuje významné prodloužení QTcF intervalu. Změny indikátorů, které by způsobily klinické obavy, nebyly pozorovány, což naznačuje, že na QTcF interval není významný vliv. Afatinib však nebyl studován u pacientů s poruchou ejekční frakce levé komory nebo u pacientů se závažným doprovodným srdečním onemocněním. U pacientů s rizikovými faktory pro srdeční onemocnění a onemocnění, která mohou interferovat s ejekční frakcí levé komory, se doporučuje vyhodnotit ejekční frakci levé komory před stanovením afatinibu a během léčby. Pokud se během léčby objeví známky / příznaky poškození srdce, je třeba provést monitorování srdce, včetně vyhodnocení ejekční frakce levé komory.

V případech, kdy hodnoty ejekční frakce levé komory klesnou pod spodní hranici normy stanovené v tomto zdravotnickém zařízení, doporučuje se poradit se s kardiologem a zvážit přerušení nebo ukončení léčby afatinibem.

Kombinace s vinorelbinem u pacientek s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu. Včasná průběžná analýza celkového přežití HER2-pozitivních pacientů s metastatickým karcinomem prsu v randomizované studii fáze III ukázala vyšší úmrtnost u pacientek užívajících afatinib v kombinaci s vinorelbinem ve srovnání s pacientkami užívajícími kombinaci trastuzumabu a vinorelbinu. Výskyt nežádoucích účinků (jako je průjem, vyrážka) a úmrtí spojených s infekcemi a progresí nádoru byl také vyšší u pacientů užívajících kombinaci afatinibu s vinorelbinem ve srovnání s pacienty užívajícími kombinaci trastuzumabu a vinorelbinu. Afatinib v kombinaci s vinorelbinem by neměl být používán u pacientů s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu.

Vliv na schopnost řídit vozidla, mechanismy. Nebyly provedeny žádné studie týkající se vlivu afatinibu na schopnost řídit vozidla a provádět jiné potenciálně nebezpečné činnosti, které vyžadují zvýšenou koncentraci pozornosti a rychlost psychomotorických reakcí..

Průjem. Průjem projevující se jako dehydratace s nebo bez poškození ledvin; některé z těchto případů byly smrtelné. Ve studii 1 se průjem vyskytl u 96% pacientů užívajících afatinib (N = 229), zatímco 15% pacientů mělo průjem stupně 3 a vyskytlo se během prvních 6 týdnů léčby (viz Nežádoucí účinky). K selhání ledvin v důsledku průjmu došlo u 6,1% pacientů užívajících afatinib, zatímco u 3 pacientů (1,3%) došlo k selhání ledvin stupně 3. Pacienti, u kterých se objeví průjem stupně 2 déle než 48 hodin nebo mají průjem stupně 3 nebo vyšší, by měli přestat užívat afatinib, dokud průjem neustoupí na stupeň 1 nebo nižší, a poté pokračovat s odpovídajícím snížením dávky. Pacientům by mělo být poskytnuto antidiarrheální činidlo (např. Loperamid) k vlastnímu podání, pokud dojde k průjmu, a instruováni, aby pokračovali v antidiarrheální léčbě, dokud po dobu 12 hodin nezůstane řídká stolice..

Bulózní a exfoliativní reakce. Kožní reakce stupně 3 byly charakterizovány bulózními, puchýřkovitými a exfoliativními lézemi vyskytujícími se u 6 (0,15%) z 3865 pacientů, kteří dostávali afatinib v klinických studiích. Ve studii 1 byl celkový výskyt kožních reakcí, jako je vyrážka, erytém a akné, 90%, vč. frekvence kožních reakcí 3. stupně závažnosti - 16%. Výskyt syndromu ruka-chodidlo (erytrodysestézie) stupně závažnosti 1–3 byl navíc 7%. Afatinib by měl být vysazen u pacientů s život ohrožujícími bulózními, puchýřkovitými a exfoliativními lézemi. U pacientů s kožními nežádoucími účinky stupně 2 trvajícími déle než 7 dní s nesnesitelnými kožními reakcemi stupně 2 nebo 3 by mělo být užívání afatinibu přerušeno, dokud nevymizí stupeň 1 nebo nižší, a poté pokračovat odpovídajícím způsobem snížení dávky.

Intersticiální plicní nemoc (IBD). Nežádoucí účinky podobné IBD nebo IBD (např. Infiltrace plic, pneumonitida, syndrom akutní dechové tísně nebo alergická alveolitida) se vyskytly u 1,5% z 3865 pacientů léčených afatinibem v klinických studiích; z toho 0,4% bylo smrtelných. IBD byla častější u Asiatů (2,1%) než u jiných než Asijců (1,2%). Ve studii 1 byl výskyt IPD stupně 3 nebo vyššího 1,3%, což vedlo k úmrtí u 1% pacientů užívajících afatinib. Přestaňte užívat afatinib při hodnocení pacientů s předpokládanou diagnózou, přerušte podávání afatinibu po potvrzení diagnózy.

Hepatotoxicita. Z 3865 pacientů, kteří dostávali afatinib v klinických studiích, mělo 10,1% abnormální jaterní testy, z nichž 7 (0,18%) bylo smrtelných. Ve studii 1 byly abnormality jakékoli závažnosti jaterních testů pozorovány u 17,5% pacientů užívajících afatinib.

Během léčby afatinibem je třeba pravidelně provádět jaterní testy. U pacientů se zhoršenou funkcí jater je třeba užívání afatinibu ukončit. Pokud se během léčby objeví závažné poškození jater, je nutné afatinib zrušit.

Keratitida. Keratitida, definovaná jako akutní nebo zhoršující se zánět oka, slzení, zvýšená fotocitlivost, snížená zraková ostrost, bolest očí a / nebo zarudnutí oka, se vyskytla u 0,8% z 3865 pacientů léčených afatinibem v klinických studiích. Ve studii 1 byla keratitida pozorována u 5 (2,2%) pacientů, 1 případ (0,4%) byl 3. závažnosti. Užívání afatinibu by mělo být přerušeno během hodnocení pacientů s předpokládanou diagnózou keratitidy a po potvrzení diagnózy ulcerózní keratitidy by měla být léčba afatinibem přerušena nebo zrušena. Pokud je diagnostikována keratitida, musí být pečlivě vyváženy přínosy a rizika pokračující léčby. Afatinib by měl být používán s opatrností u pacientů s keratitidou, ulcerózní keratitidou nebo s anamnézou silného suchého oka (viz Nežádoucí účinky). Nosení kontaktních čoček je také rizikovým faktorem pro keratitidu a ulceraci..

Toxicita pro embryo a plod. Na základě mechanismu účinku může afatinib při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Afatinib byl embryotoxický a vedl k pozdnímu gestačnímu potratu u králíků v dávkách 5 mg / kg (přibližně 0,2 lidské koncentrace při doporučené dávce 40 mg / den) nebo vyšších. Pokud je afatinib užíván během těhotenství nebo pacientka během léčby otěhotní, měla by být upozorněna na možné riziko pro plod. Ženy v reprodukčním věku by měly během léčby a nejméně 2 týdny po užití poslední dávky afatinibu používat vysoce účinné metody antikoncepce. Pacientka by měla být informována o nutnosti informovat ošetřujícího lékaře o nástupu nebo očekávaném těhotenství během užívání afatinibu.